Rossiccio, pavido, fisicamente neutro, spesso nevrotico e impacciato, il personaggio tipico di William Macy è l'esatto opposto della foto che lo ritrae in alto. Sebbene negli ultimi anni abbia interpretato uno spettro più amplio di figure, è anche lui vittima del primo film che lo ha reso famoso, Fargo, dove interpreta il ruolo del marito che organizza il rapimento della moglie e finisce incastrato in una rete  ben più cattiva di lui. Anche se in circostanze ben diverse, un ruolo simile è quello che interpreta in Jurassik Park III dove fa il falso miliardario, marito di Thea Leoni, che  vuol fare il duro nel mondo decisamente difficile dei Dinosauri redivivi.

Macy esordisce al cinema in ruoli minori nei primi film del commediografo David Mamet (Homicide, Le cose cambiano, …), con cui aveva fondato una compagnia, e dal ’94 al ’98 è il dottor Morgenstern nella serie televisiva E.R. Dopo Fargo, si mette in luce in alcuni film di Paul Thomas Anderson Boogie Nights, dove fa il marito cornutissimo e passivo che alla fine fa fuori la moglie, e Magnolia, dove è un ex-ragazzo prodigio ormai maturo e depresso. Divertente anche il grottesco super-eroe che interpreta in Mistery Men, insieme a un’accolita piuttosto scoppiata, capitanata da Ben Stiller.  Il doppio influsso di Mamet e Anderson lo conduce a ruoli un po’ estremi per lui, che comunque riesce a sostenere senza sembrare troppo buffo, grazie all’occhio gelido e l’espressione un po’  inquietante e imprevedibile: il manager dei servizi segreti freddo e cinico (in Spartan, sempre di Mamet) o il poliziotto in Cellular, dove però è sufficientemente autoironico da far sì che non lo si prenda troppo sul serio.

Negli ultimi film riesce in maniera credibile a fare quello che comanda e dà gli ordini, ma in ruoli più borghesi e tradizionali: manager d’albergo in Bobby, amante di un’innamoratissima Heather Graham, e senatore nemico delle major delle sigarette in Thanks You for Smoking. Magnifica una delle sue poche interpretazioni da protagonista, in Panic dove fa un killer depresso e decisamente inconsueto, che si rivolge a uno psicanalista e s’innamora della dolce Neve Campbell.

Ottimo in Edmond, tratto da un'opera di David Mamet, e scritto praticamente per lui: confuso e scoppiato, mostra dei modi  da macho fuori di testa, o da killer dal cervello in frantumi, in un'atmosfera angosciantissima di Eros a pagamento, con prostitute annoiate e professionali. Per poi finire in galera a filosofeggiare sui massimi sistemi, con l'amante negrone cattivissimo, con cui si dà un tenerissmo bacio sulle labbra prima di coricarsi.

Macy fa anche  una brevissima apparizione nell'ultimo film di Lynch, Inland Empire.

Gli è stata intitolata una canzone “I Shot William H. Macy” degli Head Automatica che ha avuto un certo successo. E’ il marito dalla finta trans nonché casalinga insoddisfatta Felicity Huffman, e ama suonare l’hukulele come Marilyn in A qualcuno piace caldo.